État de la recherche - Syndrome de Rett

État de la recherche – Syndrome de Rett

Contexte: Le syndrome de Rett est causé par une mutation dans le gène MECP2. La dysfonction de MECP2 n’a pas de conséquences directes sur le fonctionnement de la cellule. Plutôt, MECP2 contrôle l’activation de plusieurs autres gènes, comme un interrupteur. Et donc, lorsque MECP2 ne fonctionne pas, dû à une mutation, les gènes qu’il contrôle ne peuvent pas remplir leur rôle habituel au sein de la cellule.

Mais encore, chacun des gènes contrôlés par MECP2 a un rôle spécifique et peut causer un type/sous-groupe de symptômes lorsqu’il ne fonctionne pas correctement. Donc, lorsque MECP2 ne fonctionne pas, plusieurs types de symptômes peuvent apparaître. Ce mécanisme est à l’origine des symptômes du syndrome de Rett.

Étant donné la particularité de ce mécanisme, il y a deux façons d’approcher la recherche et le traitement du syndrome de Rett.

La première consiste à rétablir le fonctionnement de MECP2, et conséquemment, le fonctionnement de tous les gènes qu’il contrôle. Cela restaurerait théoriquement le fonctionnement normal de la cellule et permettrait de guérir l’individu atteint.

La deuxième stratégie vise à développer des traitements spécifiques aux différents types de symptômes. C’est-à-dire, trouver une solution spécifique pour chacun des différents gènes affectés par la dysfonction de MECP2. On parle alors de traitements thérapeutiques qui permettent de soulager un type/ sous-groupe de symptômes.

L’image ci-dessous est un portrait des deux approches visant à traiter le syndrome de Rett. En orange, ce sont les traitements qui visent à guérir le syndrome de Rett en ciblant l’origine de la condition, la dysfonction du gène MECP2. En bleu sont représentés les différents mécanismes/ fonctions affectés par le dysfonctionnement de MECP2.

http://reverserett.org/research/

Cibler l’origine du Syndrome de Rett: MECP2

Thérapie Génique/ Éditer le génome:

Le but de la thérapie génique consiste à livrer de nouvelles copies fonctionnelles du gène MECP2 aux cellules du corps humain. Celles-ci compenseront le rôle des copies non- fonctionnelles/mutées. Il existe des modèles de souris pour lesquels la thérapie génique démontre des résultats encourageants. La thérapie génique permettrait de rétablir une fonction neuronale suite à l’apparition de symptômes.

Rett syndrome research trust - Gene Therapy Consortium

L’édition du génome est une technique qui vise à corriger la mutation dans le gène MECP2 chez l’individu atteint. Comme corriger une faute d’orthographe. Le système CRISPR/Cas9 est un outil qui été développé afin d’éditer le génome (Génétique formidable Crispr/Cas9 - Le Devoir). Il n’a pas encore été étudié dans le contexte du syndrome de Rett, mais il a fait ses preuves au niveau des modèles animaux. D’ailleurs, la National Academy of Sciences et la National Academy of Medicine entrevoient la possibilité éventuelle d’étudier l’édition du génome dans un contexte d’embryon humain.

ScienceMag - Édition du génome sur embryons humains

Activation de la copie du gène MECP2 silencieuse:

Le gène MECP2 se situe sur le chromosome X, un chromosome sexuel. Les femmes ont deux chromosomes X et donc deux copies du gène MECP2. Les femmes/ filles atteintes du syndrome de Rett ont une copie du gène MECP2 normale (fonctionnelle) et une copie mutée (non-fonctionnelle).

La particularité du chromosome X chez la femme est l’inactivation aléatoire de l’un des chromosomes X dans le noyau des cellules. Seulement l’un des chromosomes X est actif, l’autre étant inactivé (silencieux) (Orphaschool p25). Parallèlement, l’une des copies du gène MECP2 est active tandis que la deuxième copie est inactive/silencieuse. Donc, le but de cette technique consiste à activer la copie du gène MECP2 fonctionnelle dans les cellules où elle serait silencieuse.

La recherche sur cette approche en est au stade cellulaire. C’est-à-dire qu’elle est étudiée dans différents types de cellules (ex: neurones, fibroblastes, etc.) chez différentes espèces (souris, humain, etc.).

Rett syndrome research trust - Reactivating MECP2 Consortium

Reactivation of MECP2 with Epigenome Editing Tools to Rescue Rett Syndrome

Édition de l’ARN/ Remplacement de la protéine:

L’ARN est l’étape intermédiaire entre l’ADN et la protéine. Si l’ADN contient l’information et les instructions pour produire la protéine, alors l’ARN est le messager qui en permettra la production. L’ARN est transcrit dans le noyau cellulaire à partir de l’information contenue dans l’ADN, puis sort du noyau et se rend au site de production des protéines de la cellule afin de livrer les instructions. Lorsqu’il y a une mutation au niveau du gène MECP2, l’ARN achemine de l’information incorrecte, qui produira une protéine défectueuse. D’où l’intérêt de certains chercheurs de développer des techniques pour corriger l’erreur au niveau de l’ARN de MECP2.

Spliceosome-Mediated RNA Trans-Splicing Therapy and Protein Replacement in Rett Syndrome

Le remplacement de la protéine est une autre avenue possible. Celle-ci consiste à produire synthétiquement la protéine MECP2 et développer une technologie qui permettra de livrer la protéine au niveau du cerveau.

Protein Replacement for Rett Syndrome

Composés à lecture continue, « Read-through compounds »:

Cette approche cible un type particulier de mutations: les mutations non-sens. Une mutation non- sens arrête la transcription de l’ARN (signal stop). À titre d’exemple, le phénomène serait similaire à l’insertion d’un point en plein milieu d’une phrase. Celle-ci serait alors incomplète, comme l’ARN partiel produit dû à une mutation non-sens. Les composés à lecture continue seraient des molécules qui permettrait d’ignorer le signal stop et ainsi de compléter la transcription de l’ARN afin de produire une protéine fonctionnelle.

Discovery of Compounds Promoting MECP2 Read-Through

Publications scientifiques et recherche au Canada

Plusieurs chercheurs canadiens s’intéressent au syndrome de Rett. Voici un lien vers un site web répertoriant les articles scientifiques, concernant le syndrome de Rett, publiés par des équipes canadiennes ou dont certains membres sont canadiens.

Projets de recherche et essais clinique futurs au Canada : Le registre canadien du syndrome de Rett permet aux chercheurs scientifiques de « trouver des personnes susceptibles de participer » à leurs projets de recherche.

Registre canadien du syndrome de Rett

Essais cliniques ouverts/en cours de recrutement

(site ClinicalTrials.gov)

Essais cliniques pharmaceutiques:

Triheptanoin (UX007): Ces essais cliniques cherchent à confirmer si le triheptanoin à un effet positif sur l’épilepsie et la dystonie. De plus, ils vérifient si elle est sécuritaire et tolérable.

Sarizotan: Médicament visant à traiter les symptômes respiratoires que peuvent présenter les personnes atteintes du syndrome de Rett. (ex: apnée, dysrythmie respiratoire, hyperventilation)

Dextromethorphan (DM): Évaluation de l’effet du DM sur les aspects psychologiques tels que les troubles de comportement et le tempérament de personnes atteintes du syndrome de Rett.

Études cliniques observationnelles:

Histoire naturelle: Étude de l’histoire naturelle du syndrome de Rett afin de comprendre le rôle de facteurs tels que l’inactivation du chromosome X, le bagage génétique, l’environnement et autres dans la variabilité des symptômes chez des individus ayant la même mutation.

Imagerie par Résonance Magnétique (IRM): Évaluer et caractériser l’évolution de la structure du cerveau aux différentes phases du syndrome de Rett.

Biobanque :

Biobanque pour le syndrome de Rett et conditions associées

Autres essais cliniques (https://www.rettsyndrome.org):

Lecture: Évaluer à quels éléments les enfants accordent de l’attention lors de la lecture et l’impact de certains facteurs sur leur attention afin de mettre au point des indicateurs pour évaluer les connaissances et aptitudes littéraires des enfants atteints du syndrome de Rett.

Réalité virtuelle et motricité: Déterminer si l’utilisation de jeux en réalité virtuelle peut améliorer la motricité du haut du corps d’individus atteints du syndrome de Rett.

Sondage: L’expérience vécue de familles/parents vivant avec le syndrome de Rett au niveau du support et des services de communication.

Étude visant à déterminer comment le cerveau et les yeux réagissent à différentes images.

Communication: Déterminer l’effet qu’ont des évaluations comportementales par téléconférence sur l’acquisition de la communication interpersonnelle des filles et femmes atteintes du syndrome de Rett.

Projets de recherche (Orphanet – Syndrome de Rett) :

France :

Autres pays : Orphanet – Projets de recherche sur le syndrome de Rett

Fait par Mihai Pascariu, Regroupement québécois des maladies orphelines, avril 2017.

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